ב-Prototype 2 השחקן מגלם את ג'יימס הלר (James Heller) - אדם בעל כוחות כמו של אלכס מרסר (Alex Mercer). העלילה מתרחשת 14 חודשים לאחר מכן, ומנהטן נסגרה מכל הכיוונים עקב התפשטות הווירוס הקטלני. ועתה, העיר מחולקת לשלושה איזורים: האיזור האדום (Red Zone) המציין שרמת הווירוס היא גבוהה מאוד, האיזור הצהוב (Yellow Zone) המציין שרמת הווירוס היא בינונית, והאיזור הירוק (Green Zone) המציין שאין ווירוס בכלל. כמו-כן, ניו יורק שונתה ל"ניו יורק אפס" (New York Zero - NYZ). ג'יימס הלר יקבל משימה בכל איזור, עד שיימצא את אלכס מרסר ו"יגזור את דינו". בניגוד למשחק הקודם, Prototype 2 נותן אפשרות לשחקן לבחור את המשימות בעצמו מאשר שיקבל אותן על-ידי מקור מסוים. לאחר כל השלמת משימה, העלילה מתקדמת. כמובן ויהיו מכשולים בדרך, כמו לדוגמא חייל האירגון בלאקוואץ' (Blackwatch) וזומבים צמאי דם.